Após os eventos de Marvel's Spider-Man Remasterizado, o adolescente Miles Morales está se adaptando à sua nova casa enquanto segue os passos do seu mentor, Peter Parker, para se tornar um novo Spider-Man. Mas uma violenta disputa de forças ameaça destruir seu novo lar e faz o aspirante a herói perceber que com grandes poderes também vêm grandes responsabilidades. Para salvar a Nova York da Marvel, Miles precisa reconhecer e assumir o título de Spider-Man.